Özet

Ortostatik hipotansiyon (OH) ortostazdan sonraki 3 dk içinde veya tilt masası testinde baş 60˚ yukarı kaldırıldığında sistolik kan basıncının en az 20 mmHg veya diyastolik kan basıncının 10 mmHg azalması olarak tanımlanır. Ortostatik hipertansiyonun nörojenik ve non-nörojenik nedenleri vardır. Artan yaşlı nüfus ve nörodejeneratif hastalıklarla birlikte OH’nin de görülme sıklığı artmaktadır. Bu nedenlerle en sık ikinci nörodejeneratif hastalık olan Parkinson hastalığı ve parkinsonizmde OH ile ilgili yenilikleri sunmayı amaçladık.

Giriş

Tıp alanındaki gelişmelerin sonucu olarak artan yaşlı nüfusla birlikte başta Alzheimer hastalığı ve ardından Parkinson hastalığı (PH) olmak üzere nörodejeneratif hastalıklar artış göstermiştir. Parkinson hastalığının hem kendi klinik seyri sırasında hem de kullanılan ilaçlar nedeniyle ortostatik hipotansiyon (OH) gelişebilmektedir. Ayrıca, idiopatik PH ve Parkinson plus sendromlarının ayırıcı tanısında OH önemli bir klinik bulgudur. Ortostatik hipotansiyonun morbidite ve mortalite ile ilişkili oluşu son zamanlarda bu konuya olan ilgiyi artırmıştır. Ortostatik hipotansiyon gün geçtikçe daha sık karşılaşılan ve yaşam kalitesi ile ilişkili önemli bir bulgu olması nedeniyle bu derlemenin yazılmasına gerek duyulmuştur.

Postural hipotansiyon olarak da adlandırılan OH, ayağa kalkınca kan basıncı (KB)’nda fazla düşüş olması olarak tanımlanmaktadır. Daha detaylı olarak, OH ortostazdan sonraki üç dakika içinde veya tilt masası testinde baş 60˚ yukarı kaldırıldığında sistolik kan basıncı (SKB)’nın en az 20 mmHg veya diyastolik kan basıncı (DKB)’nın 10 mmHg azalması olarak tanımlanabilir.[1,2] Kan basıncı düşüşünün üç dakikadan fazla ayakta durmanın ardından meydana geldiği durum gecikmiş OH olarak adlandırılır. Sistolik kan basıncında en az 40 mmHg veya DKB’de en az 20 mmHg olan daha belirgin bir KB düşüşünün, ayağa kalktıktan hemen sonra (15 saniye içinde) gözlendiği duruma başlangıç OH adı verilir; bu OH tipinde, KB değerleri hızla (<40 saniye içinde) düzelir.[3] Ortostatik hipotansiyonun klasik semptomları ise sersemlik, baş dönmesi, göz kararması, bulantı, bayılma hissi ve senkoptur.[4] Ortostatik semptomlar hasta yatar pozisyondan oturur pozisyona geçtiğinde ya da ayağa kalktığında ortaya çıkar, yatar pozisyona geçtiğinde ise beyin ve diğer organların kan akımı sağlandığı için kaybolur.[4] Semptomlar yetersiz fizyolojik kompanzasyon ve organ hipoperfüzyonundan kaynaklanır. Otonom sinir iletimi (OSS)’ni etkileyen bozukluklarla ve yaşla birlikte sıklığı artar ve orta yaşlı nüfusta %5-10 iken 60 yaşın üzerindekilerde %20’nin üzerine çıkar.[5] Açıklanamayan senkop ve şiddetli ortostatik intoleransla gelen hastaların dörtte biri kadarında OH vardır.[6] İlk tedavi, altta yatan nedene ve potansiyel olarak neden olan ilaçların ayarlanmasına odaklanır. Farmakolojik olmayan stratejiler arasında diyet değişiklikleri, kompresyon giysileri, fiziksel manevralar ve semptomları şiddetlendiren ortamlardan kaçınma yer alır. Birkaç büyük meta-analizde, Ortostatik hipotansiyonun tüm nedenlere bağlı mortalitenin göreceli riskinde %50’ye kadar artışla ilişkili olduğu bildirilmiştir.[7,8]

ORTOSTATİK HİPOTANSİYONUN PATOFİZYOLOJİSİ

Supin pozisyondan dik pozisyona geçildiğinde, yer çekimine bağlı olarak 300-800 mL kan alt ekstremite ve splanik venlerde birikir ve venöz dönüşte geçici azalma meydana gelir. Atım hacmi ve kardiyak debi %40’a varan oranda azalır, son olarak da KB düşer.[3,9] Sonuç olarak, Şekil 1’de gösterildiği gibi karotis sinüsünde ve arkus aortada bulunan baroreseptörlerden yükselen KB düzenleyici reflekslerin aktivasyonu, sempatik sistemin uyarılmasına ve kalp hızı (KH)'nın, venöz dönüşün, kardiyak kontraktilitenin artmasına ve vasküler tonusu artıran parasempatik sistemin aktivitesinin azalmasına neden olur. Böylece KB seviyeleri düzelir. Periferik vasküler dirençteki artış, KB restorasyonuna ana katkıda bulunan etkendir, kalp hızındaki artış ise tamamlayıcı etki gösterebilir. Ayakta durmaya normal yanıt SKB’de 5-10 mmHg’lık düşme, DKB’de 5-10 mmHg’lık yükselme ve kalp hızında 10-25 atım/dakikalık artıştır. Uzun süreli ayakta durmada ise Reninanjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) aktive olur ve vazopressin salgılanır, kan hacmini ve KB’yi yükseltir.[9,10]

Şekil 1. Ortostazda kan basıncı düzenlenmesi[11]

Ayakta KB’nin korunması OSS’nin görevidir. Tablo 1’de de gösterildiği gibi OH nedenleri üçe ayrılır: İlaçlar, intravasküler hacim kaybı ve nörojenik OH. Yaşlılarda birden çok neden bir arada olabilir.[3] Tüm antihipertansifler, antidepresanlar ve antiparkinson ilaçlar OH yapabilir.[11,12] Otonom sinir iletimi normal çalışsa da intravasküler hacmin azalması OH’ye neden olabilir.[3] Otonom sinir iletimi korunmadığı durumda ise nörojenik OH gelişir. Asıl neden sempatik sinirlerden norepinefrin salınımın azalmasıdır, diğer nedenlerde KH 15 atımdan fazla artarken nörojenik OH’de KH <10-15 atım artar.[3] Kalp hızı/SKB oranı <0.5 ise nörojenik OH’yi gösterir.[13] Nörojenik olmayan OH, birincil otonomik bozukluk olmaksızın azalmış kardiyak çıktı ve/veya bozulmuş vazokonstriksiyondan kaynaklanır.[14] Primer nörojenik OH olan hastalıklar: Parkinson hastalığı, multi sistem atrofi (MSA), Lewy cisimcikli demans (LCD), pür otonomik yetmezlik (POY) gibi sinükleopatilerle seyreden nörodejeneratif hastalıklardır.[15]

Tablo 1. Ortostatik hipotansiyon nedenler[15]

PARKİNSON HASTALIĞI’NDA ORTOSTATİK HİPOTANSİYON

Parkinson hastalığı motor ve non-motor semptomlarla karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. Ortostatik hipotansiyon PH’de sık görülen non-motor semptomlardan biridir, ancak genel olarak hastalığın ileri evresinde görüldüğü düşünülse de,[16] son zamanlarda prodromal belirti olabileceğine dair çalışmalar da vardır.[17] Henüz fikir birliği bulunmamakla birlikte, POY’lerin prospektif olarak izlendiği bir çalışmada, 74 hastanın 19’unda (%25.6) dört yıl içinde PH veya LCD, altısında (%8) ise MSA geliştiği bildirilmiştir. Bu bulgular, OH'nin, parkinsonizmin prodromal bir belirtisi olabileceğini düşündürmektedir.[18] Bazı çalışmalarda da OH olanlarda PH riskinin artığı bildirilmiştir.[19,20] Bunun aksini belirten bir çalışmada genel yaşlı nüfusta OH’nin PH riskinin artmasıyla ilişkili olmadığı ileri sürülmüştür.[21] Nörojenik OH’li bireylerde PH ve diğer otonom sinükleinopatiler (LCD ve MSA) geliştirme riskini tahmin edebilen biyobelirteçlerin tanımlanması, halen aktif bir araştırma alanıdır. Sonuç ise, izole nörojenik OH’li hastaların sıkça takip edilmesi gerektiğidir.

Parkinson hastalığında OH prevelansını araştıran çalışmalarda farklı sonuçlar bulunmuştur. Baschieri ve ark.nın[22] erken evre PH’lerde yaptığı çalışmada %8’inde nörojenik OH saptanmıştır. Diğer bir çalışmada ise PH hastalarının %30-50’sinde OH bildirilmiştir, PH hastası olanlarda, olmayanlara kıyasla anlamlı olarak artış saptanmıştır.[23] Baschieri ve ark.[22] gecikmiş OH’ye dikkat çekmiş, bazı hastalarda >3 dk’dan daha uzun süre ortostazda OH gelişmiş ve gecikmiş OH’lere de bakıldiğında prevelansın artabileceğini belirtmişlerdir. Ortostatik hipotansiyon hastalık süresi ve yaşla sıklığı artmaktadır. Ancak çoğu durumda asemptomatiktir ve PH hastalarının yalnızca %15-20’sinde semptomatik nörojenik OH bulunmaktadır.[23] Ortostatik hipotansiyon görülen Parkinson hastalarının yaklaşık üçte birinde organ hipoperfüzyonu sonucu semptomatik OH görülür.[23] Ayrıca gecikmiş OH artmış mortalite ile ilişkilidir.[24]

Usnich ve ark.nın[25] çalışmasına göre glukoserebroidaz (GBA) genindeki varyantları taşıyan PH hastaları (GBA-PH), idiyopatik PH hastalarına kıyasla daha sık ortostatik semptomlardan muzdariptir.

Parkinson hastalığında OH çoğunlukla nörojeniktir ama ilaç ilişkili non-nörojenik nedenlerle de ortaya çıkabilir. Nörojenik OH, ayağa kalktıktan sonra sempatik postganglionik nöronlardan yetersiz norepinefrin salınımı nedeniyle meydana gelir ve PH de kardiyovasküler otonom disfonksiyonun birincil yansımasıdır.[26] Ortostatik hipotansiyona azalmış bir KH yanıtı, nörojenik etiyolojinin önemli bir belirtecidir.[27] Sistemik periferik direncin adaptasyonunun sempatik sinir dejenerasyonu nedeniyle düzensiz olduğu ve böylece OH’yi teşvik ettiği ortaya çıkmıştır.[28] Ek olarak, parasempatik sinir liflerinin dejenerasyona uğradığı ve böylece OH’ye katkıda bulunduğu bildirilmiştir.[29] Ancak hipovolemi, KB düşürücü etkiye sahip ilaçlar ve kalp yetmezliği de nörojenik olmayan OH’ye neden olabilir.

Ortostatik hipotansiyon, PH’de de ayağa kalkıldığında gelişen ve uzanarak iyileşen senkop, açıklanamayan düşmeler, baş dönmesi, bilişsel bozukluk, bulanık görme, dispne, yorgunluk, omuz, boyun veya bel ağrısı ile kendini gösterir. Bazı hastalarda, OH hem ayağa kalkıldığında KB’nin ne kadar düştüğüne hem de bireysel adaptif serebral otoregülasyon mekanizmalarına bağlı olarak asemptomatik kalabilir.[23] Şiddetli olduğunda, nörojenik OH senkop ve düşmelerle ilişkili akut morbidite ve hastaneye yatışlara neden olabilir.[30]

Ortostatik hipotansiyon zemin hazırlayan nedenler arasında yemek yeme, sıcağa maruz kalma, ateş yüksekliği, anemi, uzun süreli yatak istirahati, hiperventilasyon, alkol alımı ve fiziksel egzersiz bulunur. Bu durumda, KB egzersiz yaparken düşmeye başlar, ancak hastalar genellikle egzersizin kesilmesinden kısa bir süre sonra senkop veya presenkop yaşarlar.[31]

Nörojenik OH’li hastaların yaklaşık %50’sinde, barorefleks disfonksiyonu ve bugüne kadar tam olarak anlaşılamamış diğer mekanizmalar, supin hipertansiyona (SH) neden olabilir; bu hipertansiyon şiddetli olabilir ve gece uykusu sırasında birkaç saat sürebilir.[32] Supin hipertansiyonu olan hastalarda OH varlığı için SKB’deki düşüş en az 30 mmHg olmalıdır.[33] Supin hipertansiyon genellikle asemptomatik olsa da, uzun vadede hedef organ hasarına (örneğin böbrek ve kalp yetmezliği, serebral beyaz cevher hiperintensiteleri ve demans) neden olabilir; bu durum diğer hipertansiyon türlerinden farklı değildir.[34] Yatmadan önce alkol tüketmek nokturnal nörojenik SH’yi azaltmaya yardımcı olabilir. Bununla birlikte, alkollü içecekler viseral damarları genişletip kan basıncını düşürebilse de alkol tüketiminin SH için bir tedavi olarak önerilmediğini belirtmek önemlidir.[31]

Parkinson hastalığı tedavisinin başlıca ilacı levodopa da OH’ye neden olabilir, hipotansiyonu kötüleştirebilir.[35] Ancak tedavi edilmemiş motor semptomlar ayrıca hareketsizliğe ve fiziksel kondüsyon bozukluğuna yol açabilir, bu da OH’nin şiddetini daha da kötüleştirebilir.[36] Bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Parkinson hastalığında OH’nin varlığı daha hızlı hastalık ilerlemesi, daha kısa sağkalım süresi ve düşmelerle ilişkilidir.[30] Ortostatik hipotansiyonu olan ve olmayan PH hastalarının uzunlamasına takibi de OH ile bilişsel bozukluk ve demans arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir.[37] Bu ilişkinin tekrarlayan serebral hipoperfüzyona ikincil olduğu tahmin edilmektedir.[38]

MULTİ SİSTEM ATROFİDE ORTOSTATİK HİPOTANSİYON

Multi sistem atrofi, levodopaya zayıf yanıt veren parkinsonizm, ataksi, piramidal belirtiler ve şiddetli otonomik yetmezlik ile karakterize nadir bir nörodejeneratif hastalıktır. Ortostatik hipotansiyon, MSA’daki merkezi vasküler otonomik yetmezliğin ana özelliğidir.[39] Substantia nigra striatum, serebellum, pons ve inferior olive ile otonomik fonksiyonda rol oynayan beyin sapı ve omuriliği etkileyen nadir bir nörodejeneratif hastalıktır.[40] Motor fenotipe göre MSA iki alt tipe ayrılır; MSA-P (MSA-Parkinsonizm) ve MSA-C (MSA-Serebellar). Prodromal evrelerde izole otonomik şikayetler nedeniyle MSA’lı hastalar öncelikle kardiyolog veya ürolog gibi diğer uzmanlara başvurabilirler.[41] Multi sistem atrofi hastalarının %5 ile %30’u, başka herhangi bir motor semptom gelişmeden birkaç yıl önce ürogenital ve kardiyovasküler otonomik semptomlar gösterebilir.[42] Multi sistem atrofili hastaların yaklaşık %50’sinde OH semptomları erken bir aşamada gelişir.[43] Pür otonomik yetmezlik hastalarının prospektif incelemesi sonrasında MSA ve PH tanısı konulan bir çalışmada OH erken yaşta başlayanların MSA tanısı aldığı görülmüştür.[18] Multi sistem atrofili hastaların %70-80’ninde OH görülür.[44] Multi sistem atrofide gecikmiş OH varlığını araştırmak için ayakta 10. dakikada KB’ye bakılması nörojenik OH duyarlılığını %18 artırır.[44] Parkinson hastalığında OH’nin ana mekanizmaları beyin sapının lezyonları, sempatik denervasyon ve postganglionik etkilenme iken, MSA’da bu durumdan yalnızca merkezi sinir sistemi hasarları sorumludur.[45] Kardiyovasküler refleks testi, eğik masa testi ve Valsalva manevrası, MSA-P'den PH’yi ayırmaya yardımcı olabilir.[46] Otonomik yetmezliğin erken başlangıcı, MSA’yı, otonomik yetmezliğin tipik olarak daha ileri hastalık evrelerinde geliştiği PH’den[47] ve varsa daha hafif otonomik yetmezlik formları gösteren edinilmiş veya kalıtsal serebellar ataksi nedenlerinden ayırır.[48] Ortostatik hipotansiyondan muzdarip MSA’lı hastaların bir yıllık takipte bilişsel bozulma riskinin önemli ölçüde artmış olduğu görülmüştür.[49]

PROGRESİF SUPRANÜKLEER PALSİ (PSP)’DE ORTOSTATIK HIPOTANSIYON

Progresif supranükleer palsi, merkezi sinir sisteminin çeşitli bölgelerinde dört tekrar dizisine sahip tau izoformunun (4R-tauopati) birikmesiyle karakterize sporadik bir tauopatidir.[50] Önce MSA klinik tanısı almış olan patoloji ile PSP tanısı alan 14 hastanın ikisinin tıbbi kayıtlarında OH kaydedilmiştir.[51] Başka bir çalışmada da PSP’de şiddetli OH’nin yaygınlığı %15 oranında bulumuştur.[52] Liu ve ark.nın[53] çalışmasında ise hiçbir PSP hastasında OH bildirilmemiştir. Van Gerpen ve ark.,[54] adrenerjik sistemin PSP’de nispeten korunduğu sonucuna varmış, buna karşın kardiyovagal fonksiyon indekslerinin diğer Parkinson plus sendromlarına (MSA, LCP) benzer şekilde anormal olduğu belirtilmiştir. Bunlar göz önünde bulundurulduğunda OH’nin PSP patolojisinin öngörücü bir özelliği olmadığı, PSP’de ön planda OH beklenmediği sonucuna varılmıştır.[55]

LEWY CİSİMCİKLİ DEMANS’DA ORTOSTATİK HİPOTANSİYON

Alzheimer hastalığından sonra en sık demans nedeni olan LCD’de parkinsonizm, dalgalanan biliş, bunama, görsel halüsinasyonlar, REM uyku davranış bozukluğu (RUDB) ve otonomik disfonksiyon dahil olmak üzere klinik belirtiler çeşitlidir.[56,57] Erken evre demanstan itibaren otonomik tutulum görülmeye başlar.[58] Ortostatik hipotansiyon LCD’de hastalık yükünü artırır. Ortostatik hipotansiyonun demansla ilişkisi diğer parkinsonizmlere göre LCD’de daha belirgindir.[56] Multi sistem atrofi sadece sempatik preganglionik lezyon içerirken, PH, LCD hem sempatik preganglionik lezyon, hem postganglionik nöroadrenerjik lezyon içerir.[59] Işık ve ark.nın[57] metaanaliz çalışmasında 662 hastanın %50.8’inde OH olduğu ve sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında sekiz kat fazla olduğu görülmüştür.[57] Lewy cisimcikli demans tanılı kadınlar OH’den daha az etkilenmişlerdir. Bu durumun LCD’nin erkeklerde daha sık görülmesi ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür.[60] Demans tanısının OH riskini artırmasıyla[61] paralel olarak LCD tanısı da OH riskini artırmaktadır.[62] Bunun tersi olan OH olanlarda bilişsel bozukluk riskinin artması da diğer sinükleopatilerdeki gibi geçerlidir.[63]

ORTOSTATİK HİPOTANSİYONDA TEDAVİ YAKLAŞIMI

Ortostatik hipotansiyon tanısı koymak ve OH’yi tedavi etmek önemlidir, çünkü günlük yaşam aktivitelerini kısıtlar, düşmelere neden olur, yaşam kalitesini etkiler.

Ortostatik hipotansiyon tanısı konulduğunda, dehidratasyon, anemi veya enfeksiyonlar gibi nörojenik olmayan nedenler ve alevlendirici faktörler ekarte edilmelidir. İlaç programı, yakın zamanda kullanıma başlanan veya dozu artırılmış olabilecek antihipertansif ilaçlar ve dopaminerjik ilaçlar, trisiklikler, opioidler, nöroleptikler veya α-blokerler gözden geçirilmelidir.[30] Bu nedenlerden herhangi biri bulunamadıysa nörojenik OH tedavisine başlanmalıdır.

Farmakolojik olmayan müdahaleler, nörojenik OH yönetiminin temel taşıdır. Farmakolojik tedaviler barorefleks fonksiyonunu normalleştirmede başarısızdır. Bunun yerine, farmakolojik müdahaleler, pozisyondan bağımsız olarak KB’yi artırır ve sıklıkla SH’yi tetikler veya kötüleştirir. Bu nedenle, yaşam tarzı önlemleri, SH’yi tetiklemeden ortostatik intoleransı iyileştirebildikleri için tedavinin ilk basamağını oluşturur. Non-farmakolojik tedaviler kişiye özgü ve kombine olmalıdır.[64]

Farmakolojik tedavilerden önce yaşam şekli değişiklikleri önerilir. Bunun için de hastaya verilen eğitim çok önemlidir, önce hipotansiyon semptomlarını tanıması, günlük KB değişimlerini algılaması ve önerileri uygulamaya motive olması önemlidir. Uzun süre supin pozisyonda kaldıktan sonra yavaşça kalkmak, kalkmadan önce oturmak, ayakta durmaktansa oturmayı tercih etmek, yanında katlanabilir sandalye taşımak önerilmelidir. Isıya maruz kalmaktan, uzun süre ayakta durmaktan, alkolden, karbonhidrat açısından zengin öğünlerden ve idrar yapma veya dışkılama sırasında valsalva benzeri manevralardan kaçınmak önerilmelidir.[65,66] Az az sık sık yemenin yanında, yemekten önce bir şeyler içmek, gastrik dilatasyonu teşvik eder, gastrik vasküler refleksi uyarır ve sempatik sinirleri aktive eder.[12] Sandalyede duş almak, erkeklerin oturarak işemesi, baş dönmesi durumunda bulunduğu yere oturma veya uzanma, oturamayacak durumdaysa bacakları çaprazlama, gluteal ve karın kaslarını germe, öne eğilme veya yumrukları sıkma gibi KB yükseltme manevraları yapması anlatılmalıdır. Gece boyunca antidiüretik hormon üretimini uyarmak ve basınç natriürezisini azaltmak için 10-20° tüm vücut baş yukarı eğik pozisyonda uyuması önerilmelidir.[65,66] Günde 2.5 litreye kadar su içmek, 6-10 gram tuz kullanmak OH riskini azaltır.[67] Karın korseleri ayrıca splanknik venöz havuzlanmayı azaltarak OH’yi iyileştirir.[68] Kompresyon çoraplarının etkili olmadığı kanıtlanmıştır.[67] Fiziksel egzersiz yaşam kalitesini iyileştirebilir, haftada en az 150 dakika egzersiz yapılmalıdır. Yürüme, bisiklete binme ve yüzme gibi aerobik aktiviteler, ağırlıklar ve direnç bantlarını içeren kuvvet antrenmanlarının yanı sıra yoga ve tai chi gibi denge egzersizleri de dahil olmak üzere egzersiz rutinlerini çeşitlendirmek de faydalıdır.[69]

Geleneksel Çin tıbbında yer alan akupuntur, plazma norepinefrin ve epinefrin konsantrasyonlarını artırır, serebral kan akış hızındaki azalmayı engeller ve OH semptomlarını iyileştirir. Bu, akupunkturun kardiyak fonksiyonu geliştirdiğini, periferik sempatik sinir sistemini aktive ettiğini ve serebral kan akışındaki azalmayı önleyerek nörojenik OH semptomlarını hafiflettiğini göstermektedir.[70] Tablo 2’de non-farmakolojik tedaviler özetlenmiştir.

Tablo 2. Ortostatik hipotansiyonun non-farmakolojik tedavisi[11]

Farmakolojik tedavi, yan etkileri en aza indirirken ve SH iatrojenik alevlenmesini azaltırken duruş semptomlarını iyileştirmeyi amaçlar. Ortostatik hipotansiyon ile en sık ilişkilendirilen enfeksiyöz olmayan komorbiditelerden biri hipertansiyondur. Ortostatik hipotansiyonlu hastaların yaklaşık %8.9’unda esansiyel hipertansiyon tanısı vardır[71] ve tedavide ciddi zorluk oluşturur.[11] Tedavinin hedefleri iki yönlüdür, ortostazdaki KB’deki düşüşü durdurmak ve SH’ye neden olmamaktır. İdeal bir tedavi stratejisi ortostatik presör seçiciliğine sahip olursa, supin KB’ye minimal etkiye sahipken ortostazda KB’yi artırır. Böyle bir farmakodinamik etkiyi mümkün kılmak için, hızlı etki başlangıcı ve nispeten kısa etki süresi ajanlar kullanmak gerekir.[11] Tablo 3’te OH’de kullanılan farmakolojik ajanlar özetlenmiştir.

Tablo 3. Ortostatik hipotansiyonun medikal tedavisi[11]

Midodrin doğrudan bir α1-adrenoseptör agonistidir, oysa droksidopa dopadekarboksilaz tarafından noradrenaline dönüştürülen bir noradrenalin öncüsüdür.[72] Her iki sempatomimetik ajan da günde üç kez en düşük dozda başlatılır ve OH semptomlarının şiddetine bağlı olarak kademeli olarak artırılır. Bilinen kalp hastalığı, böbrek yetmezliği veya idrar retansiyonu olan hastalar sempatomimetik ajanlar almamalıdır.[30] Vazokontriksiyonla toplam periferik direnci artırır.[73]

Fludrokortizon, sodyum ve su tutulumunu indükleyerek plazma hacmini artıran sentetik bir mineralokortikoiddir, aldosteron gibi çalışır. Monoterapide veya midodrin ile kombinasyon halinde kullanılır, ancak henüz hiçbir çalışma uzun vadede tekli ve kombine ilaç rejimlerinin etkinliğini ve güvenliğini karşılaştırmamıştır. Fludrokortizon yavaş etkilidir ve fayda göstermesi yaklaşık 1-2 hafta sürer. Düşük sıvı hacmi olan durumlarda en iyi şekilde işe yarıyor gibi görünmektedir. Artan dolaşım hacmi kalp ve böbrek yetmezliğini şiddetlendirebilir; aldosteron benzeri etki ile hipokalemiye neden olabilir ve özellikle SH ve yaşlı hastalarda hipertansiyonun önemli ölçüde kötüleşmesine yol açabilir.[74]

Pridostigmin, otonomik gangliyonlar düzeyinde kolinerjik nörotransmisyonu kolaylaştıran bir kolinesteraz inhibitörüdür. Hem sempatik hem de parasempatik gangliyonlarda presinaptik olarak etki eder. Daha çok ayakta KB yükseltir, SH’ye neden olması beklenmez. Ama ortostazda KB’yi 4 mmHg yükseltmesi beklenir, etkisi sınırlıdır.[75] Yan etkiler karın krampları, ishal, gözyaşı, hipersalivasyon, mide bulantısı ve kusma gibi hiperkolinerjik bir tabloya neden olabilir. Piridostigmin idrar yolu veya bağırsak tıkanıklığı olan hastalarda kontrendikedir.[11]

Atomoksetin, norepinefrin transporteri inhibe ederek norepinefrin geri alım inhibitörü olarak etki eder ve böylece sinaptik aralıktaki norepinefrin konsantrasyonunu artırır. Dikkat eksikliği ve hiperaktivite tedavisinde endikedir. Ortostazda KB’nin kontrolünden sorumlu olan rezidüel sempatik aktivite üzerinden etkilidir.[76] Atomoksetinin plaseboya göre OH’ye fayda gösterdiği çalışma[77] olsa da atomoksetinin tek başına ortostazda KB’yi artırmadığını, ancak yohimbin veya piridostigmin gibi α-2 antagonistleriyle kombinasyon halinde kullanıldığında etkili olduğunu belirten çalışmalar vardır.[76,78,79] Multi sistem atrofili hastalarda, gangliyon sonrası sinirlerin sağlam olduğu ve istirahat norepinefrin seviyelerinin daha yüksek olduğu, POY ve PH kohortlarında ise istirahat norepinefrin seviyelerinin daha düşük olduğu durumlarda anlamlı derecede daha iyi sonuçlar elde edilmiştir.[80]

Norepinefrin ön ilacı olan Droxidopa, 2014 yılında FDA tarafından semptomatik nörojenik OH için kısa süreli kullanım için onaylanmıştır.[74] Bir meta-analizde, droksidopa ile midodrin ile karşılaştırıldığında ayakta SKB’de sırasıyla ortalama 6.2 mmHg ve 17 mmHg artış ve SH için göreceli riskin azaldığını göstermiştir.[81] Kardiyovasküler yan etkiler açısından güvenilir.[82]

Yohimbin, klonidinin farmakolojik karşıtı olan bir α-2 reseptör antagonistidir, norepinefrin salınımını güçlendirerek merkezi ve periferik sinirlerdeki sempatik etkiyi artırır. Ortostatik hipotansiyonda pridostigmin ile sinerjik etki göstermiştir.[78] Uykusuzluk, terleme, intihar düşünceleri ve SH dahil olmak üzere birçok yan etkiye yol açabilir. İlaç hala araştırma aşamasındadır.[11]

POSTPRANDİYAL HİPOTANSİYON TEDAVİSİ

Oktreotid, postprandiyal hipotansiyona fayda sağladığı varsayılan bir somatostatin analoğudur. Bazıları vazodilatör özelliklere sahip olan gastrointestinal peptitlerin salınımını inhibe ederek etki eder. Ancak yüksek dozlar safra kesesi taşına yol açabilir.[83]

Önceki yıllarda Diyabetes mellitus tedavisinde kullanılmış olan akarbozun plaseboyla karşılaştırıldığında postprandial hipotansiyona faydasını gösteren çalışma vardır. Bağırsak glikoz emilimini geciktirerek ve bunun sonucunda karbonhidratların parçalanmasını azaltarak etki ettiği düşünülmektedir.[82]

Ortostatik hipotansiyon, yaşlıları, nörodejeneratif hastalığı olanları, çoklu hastalıkları olup ve çoklu ilaç kullananları daha çok etkilemektedir. Neden değişken olduğu için çözüm de zor olabilir. Nedene yönelik kişiye özel tedavi planı yapmak OH tedavisinde çok önemlidir.

Atıf: İşcan D, Çomoğlu SS. Parkinsonizm temelinde ortostatik hipotansiyona güncel bakış. Parkinson Hast Harek Boz Derg 2024;27(1):1-13. doi: 10.5606/phhb.dergisi.2024.26.

Bu makaleye tüm yazarlar eşit katkıda bulunmuştur.

Yazarlar bu yazının hazırlanması ve yayınlanması aşamasında herhangi bir çıkar çakışması olmadığını beyan etmişlerdir.

Yazarlar bu yazının araştırma ve yazarlık sürecinde herhangi bir finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.

Bu çalışmanın bulgularını destekleyen veriler talep üzerine ilgili yazardan temin edilebilir.

Kaynaklar

1. Freeman R, Wieling W, Axelrod FB, Benditt DG, Benarroch E, Biaggioni I, et al. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, neurally mediated syncope and the postural tachycardia syndrome. Clin Auton Res 2011;21:69-72. doi: 10.1007/s10286-011-0119-5.
2. Kim MJ, Farrell J. Orthostatic hypotension: A practical approach. Am Fam Physician 2022;105:39-49.
3. Brignole M, Moya A, de Lange FJ, Deharo JC, Elliott PM, Fanciulli A, et al. Practical Instructions for the 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Eur Heart J 2018;39:e43-80. doi: 10.1093/eurheartj/ehy071.
4. Freeman R, Abuzinadah AR, Gibbons C, Jones P, Miglis MG, Sinn DI. Orthostatic hypotension: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2018;72:1294-309. doi: 10.1016/j.jacc.2018.05.079.
5. Saedon NI, Pin Tan M, Frith J. The prevalence of orthostatic hypotension: A systematic review and meta-analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2020;75:117-22. doi: 10.1093/gerona/gly188.
6. Torabi P, Ricci F, Hamrefors V, Sutton R, Fedorowski A. Classical and delayed orthostatic hypotension in patients with unexplained syncope and severe orthostatic intolerance. Front Cardiovasc Med 2020;7:21. doi: 10.3389/ fcvm.2020.00021.
7. Ricci F, Fedorowski A, Radico F, Romanello M, Tatasciore A, Di Nicola M, et al. Cardiovascular morbidity and mortality related to orthostatic hypotension: A meta-analysis of prospective observational studies. Eur Heart J 2015;36:1609- 17. doi: 10.1093/eurheartj/ehv093.
8. Angelousi A, Girerd N, Benetos A, Frimat L, Gautier S, Weryha G, et al. Association between orthostatic hypotension and cardiovascular risk, cerebrovascular risk, cognitive decline and falls as well as overall mortality: A systematic review and metaanalysis. J Hypertens 2014;32:1562-71. doi: 10.1097/HJH.0000000000000235.
9. Ricci F, De Caterina R, Fedorowski A. Orthostatic hypotension: Epidemiology, prognosis, and treatment. J Am Coll Cardiol 2015;66:848-60. doi: 10.1016/j.jacc.2015.06.1084.
10. Kanjwal K, George A, Figueredo VM, Grubb BP. Orthostatic hypotension: Definition, diagnosis and management. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2015;16:75-81. doi: 10.2459/01. JCM.0000446386.01100.35.
11. Kulkarni S, Jenkins D, Dhar A, Mir F. Treating lows: Management of orthostatic hypotension. J Cardiovasc Pharmacol 2024;84:303-15. doi: 10.1097/FJC.0000000000001597.
12. Gibbons CH, Schmidt P, Biaggioni I, FrazierMills C, Freeman R, Isaacson S, et al. The recommendations of a consensus panel for the screening, diagnosis, and treatment of neurogenic orthostatic hypotension and associated supine hypertension. J Neurol 2017;264:1567-82. doi: 10.1007/s00415-016-8375-x.
13. Goh YY, Saunders E, Pavey S, Rushton E, Quinn N, Houlden H, et al. Multiple system atrophy. Pract Neurol 2023;23:208-21. doi: 10.1136/ pn-2020-002797.
14. Keating GM. Droxidopa: A review of its use in symptomatic neurogenic orthostatic hypotension. Drugs 2015;75:197-206. doi: 10.1007/s40265-014- 0342-1.
15. Idiaquez JF, Idiaquez J, Casar JC, Biaggioni I. Neurogenic orthostatic hypotension. Lessons from synucleinopathies. Am J Hypertens 2021;34:125- 33. doi: 10.1093/ajh/hpaa131.
16. Kalia LV, Lang AE. Parkinson's disease. Lancet 2015;386:896-912. doi: 10.1016/S0140- 6736(14)61393-3.
17. Heinzel S, Berg D, Gasser T, Chen H, Yao C, Postuma RB, et al. Update of the MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease. Mov Disord 2019;34:1464-70. doi: 10.1002/ mds.27802.
18. Kaufmann H, Norcliffe-Kaufmann L, Palma JA, Biaggioni I, Low PA, Singer W, et al. Natural history of pure autonomic failure: A United States prospective cohort. Ann Neurol 2017;81:287-97. doi: 10.1002/ana.24877.
19. Mahlknecht P, Gasperi A, Djamshidian A, Kiechl S, Stockner H, Willeit P, et al. Performance of the Movement Disorders Society criteria for prodromal Parkinson's disease: A populationbased 10-year study. Mov Disord 2018;33:405-13. doi: 10.1002/mds.27281.
20. Schrag A, Horsfall L, Walters K, Noyce A, Petersen I. Prediagnostic presentations of Parkinson's disease in primary care: A casecontrol study. Lancet Neurol 2015;14:57-64. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70287-X. .
21. Dommershuijsen LJ, Heshmatollah A, Mattace Raso FUS, Koudstaal PJ, Ikram MA, Ikram MK. Orthostatic hypotension: A prodromal marker of Parkinson's disease? Mov Disord 2021;36:164-70. doi: 10.1002/mds.28303.
22. Baschieri F, Sambati L, Guaraldi P, Barletta G, Cortelli P, Calandra-Buonaura G. Neurogenic orthostatic hypotension in early stage Parkinson's disease: New insights from the first 105 patients of the BoProPark study. Parkinsonism Relat Disord 2021;93:12-8. doi: 10.1016/j. parkreldis.2021.11.002.
23. Palma JA, Gomez-Esteban JC, NorcliffeKaufmann L, Martinez J, Tijero B, Berganzo K, et al. Orthostatic hypotension in Parkinson disease: How much you fall or how low you go? Mov Disord 2015;30:639-45. doi: 10.1002/ mds.26079.
24. Gibbons CH, Freeman R. Clinical implications of delayed orthostatic hypotension: A 10-year follow-up study. Neurology 2015;85:1362-7. doi: 10.1212/WNL.0000000000002030.
25. Usnich T, Hanssen H, Lohmann K, Lohse C, Klein C, Kasten M, et al. Pronounced orthostatic hypotension in GBA-related Parkinson's disease. J Parkinsons Dis 2022;12:1539-44. doi: 10.3233/ JPD-223197.
26. Coon EA. Autonomic dysfunction in the synucleinopathies. Semin Neurol 2020;40:492- 501. doi: 10.1055/s-0040-1713844.
27. Norcliffe-Kaufmann L, Kaufmann H, Palma JA, Shibao CA, Biaggioni I, Peltier AC, et al. Orthostatic heart rate changes in patients with autonomic failure caused by neurodegenerative synucleinopathies. Ann Neurol 2018;83:522-31. doi: 10.1002/ana.25170.
28. Nakamura T, Hirayama M, Hara T, Mizutani Y, Suzuki J, Watanabe H, et al. Role of cardiac sympathetic nerves in preventing orthostatic hypotension in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2014;20:409-14. doi: 10.1016/j. parkreldis.2014.01.003.
29. Shibata M, Morita Y, Shimizu T, Takahashi K, Suzuki N. Cardiac parasympathetic dysfunction concurrent with cardiac sympathetic denervation in Parkinson's disease. J Neurol Sci 2009;276:79- 83. doi: 10.1016/j.jns.2008.09.005.
30. Fanciulli A, Campese N, Goebel G, Ndayisaba JP, Eschlboeck S, Kaindlstorfer C, et al. Association of transient orthostatic hypotension with falls and syncope in patients with Parkinson disease. Neurology 2020;95:e2854-65. doi: 10.1212/ WNL.0000000000010749.
31. Fanciulli A, Leys F, Falup-Pecurariu C, Thijs R, Wenning GK. Management of orthostatic hypotension in Parkinson's disease. J Parkinsons Dis 2020;10:S57-64. doi: 10.3233/JPD-202036. PMC7592655.
32. Fanciulli A, Göbel G, Ndayisaba JP, Granata R, Duerr S, Strano S, et al. Supine hypertension in Parkinson's disease and multiple system atrophy. Clin Auton Res 2016;26:97-105. doi: 10.1007/ s10286-015-0336-4.
33. Fanciulli A, Jordan J, Biaggioni I, CalandraBuonaura G, Cheshire WP, Cortelli P, et al. Consensus statement on the definition of neurogenic supine hypertension in cardiovascular autonomic failure by the American Autonomic Society (AAS) and the European Federation of Autonomic Societies (EFAS) : Endorsed by the European Academy of Neurology (EAN) and the European Society of Hypertension (ESH). Clin Auton Res 2018;28:355-62. doi: 10.1007/s10286- 018-0529-8.
34. Palma JA, Redel-Traub G, Porciuncula A, Samaniego-Toro D, Millar Vernetti P, Lui YW, et al. The impact of supine hypertension on target organ damage and survival in patients with synucleinopathies and neurogenic orthostatic hypotension. Parkinsonism Relat Disord 2020;75:97-104. doi: 10.1016/j. parkreldis.2020.04.011.
35. Cani I, Guaraldi P, Giannini G, Sambati L, Barletta G, Cortelli P, et al. Levodopa-induced orthostatic hypotension in parkinsonism: A red flag of autonomic failure. Eur J Neurol 2024;31:e16061. doi: 10.1111/ene.16061.
36. Lamotte G, Lenka A. Orthostatic hypotension in Parkinson disease: What is new? Neurol Clin Pract 2022;12:e112-5. doi: 10.1212/ CPJ.0000000000200068.
37. Longardner K, Bayram E, Litvan I. Orthostatic hypotension is associated with cognitive decline in Parkinson disease. Front Neurol 2020;11:897. doi: 10.3389/fneur.2020.00897.
38. McDonald C, Newton JL, Burn DJ. Orthostatic hypotension and cognitive impairment in Parkinson's disease: Causation or association? Mov Disord 2016;31:937-46. doi: 10.1002/ mds.26632.
39. Jiang Q, Zhang L, Lin J, Wei Q, Li C, Hou Y, et al. Orthostatic hypotension in multiple system atrophy: Related factors and disease prognosis. J Parkinsons Dis 2023;13:1313-20. doi: 10.3233/ JPD-230095.
40. Poewe W, Stankovic I, Halliday G, Meissner WG, Wenning GK, Pellecchia MT, et al. Multiple system atrophy. Nat Rev Dis Primers 2022;8:56. doi: 10.1038/s41572-022-00382-6.
41. Stankovic I, Fanciulli A, Sidoroff V, Wenning GK. A review on the clinical diagnosis of multiple system atrophy. Cerebellum 2023;22:825-39. doi: 10.1007/s12311-022-01453-w.
42. Bensimon G, Ludolph A, Agid Y, Vidailhet M, Payan C, Leigh PN, et al. Riluzole treatment, survival and diagnostic criteria in Parkinson plus disorders: The NNIPPS study. Brain 2009;132:156-71. doi: 10.1093/brain/awn291.
43. Frongillo D, Stocchi F, Buccolini P, Stecconi P, Viselli F, Ruggieri S, et al. Ambulatory blood pressure monitoring and cardiovascular function tests in multiple system atrophy. Fundam Clin Pharmacol 1995;9:187-96. doi: 10.1111/j.1472- 8206.1995.tb00280.x.
44. Pavy-Le Traon A, Piedvache A, Perez-Lloret S, Calandra-Buonaura G, Cochen-De Cock V, Colosimo C, et al. New insights into orthostatic hypotension in multiple system atrophy: A European multicentre cohort study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016;87:554-61. doi: 10.1136/jnnp-2014-309999.
45. Goldstein DS, Pechnik S, Holmes C, Eldadah B, Sharabi Y. Association between supine hypertension and orthostatic hypotension in autonomic failure. Hypertension 2003;42:136-42. doi: 10.1161/01.HYP.0000081216.11623.C3.
46. Baschieri F, Calandra-Buonaura G, Doria A, Mastrolilli F, Palareti A, Barletta G, et al. Cardiovascular autonomic testing performed with a new integrated instrumental approach is useful in differentiating MSA-P from PD at an early stage. Parkinsonism Relat Disord 2015;21:477-82. doi: 10.1016/j. parkreldis.2015.02.011. .
47. Fanciulli A, Goebel G, Lazzeri G, Scherfler C, Gizewski ER, Granata R, et al. Early distinction of Parkinson-variant multiple system atrophy from Parkinson's disease. Mov Disord 2019;34:440-1. doi: 10.1002/mds.27635.
48. Indelicato E, Fanciulli A, Nachbauer W, Eigentler A, Amprosi M, Ndayisaba JP, et al. Cardiovascular autonomic testing in the work-up of cerebellar ataxia: Insight from an observational single center study. J Neurol 2020;267:1097-102. doi: 10.1007/ s00415-019-09684-4.
49. Cuoco S, Carotenuto I, Cappiello A, Scannapieco S, Russillo MC, Andreozzi V, et al. Relationship between orthostatic hypotension and cognitive functions in multiple system atrophy: A longitudinal study. Front Neurol 2021;12:711358. doi: 10.3389/fneur.2021.711358.
50. Baschieri F, Vitiello M, Cortelli P, CalandraBuonaura G, Morgante F. Autonomic dysfunction in progressive supranuclear palsy. J Neurol 2023;270:109-29. doi: 10.1007/s00415-022- 11347-w.
51. Koga S, Aoki N, Uitti RJ, van Gerpen JA, Cheshire WP, Josephs KA, et al. When DLB, PD, and PSP masquerade as MSA: An autopsy study of 134 patients. Neurology 2015;85:404-12. doi: 10.1212/WNL.0000000000001807.
52. Miki Y, Foti SC, Asi YT, Tsushima E, Quinn N, Ling H, et al. Improving diagnostic accuracy of multiple system atrophy: A clinicopathological study. Brain 2019;142:2813-27. doi: 10.1093/brain/ awz189.
53. Liu P, Chen Y, Wang B, Wu S, Zeng L, Cen Z, et al. Cardiovascular autonomic dysfunction is associated with executive dysfunction and poorer quality of life in progressive supranuclear palsy-Richardson's syndrome. J Clin Neurosci 2022;96:147-53. doi: 10.1016/j.jocn.2021.11.003.
54. van Gerpen JA, Al-Shaikh RH, Tipton PW, Wszolek ZK, Uitti RJ, Ferman TJ, et al. Progressive supranuclear palsy is not associated with neurogenic orthostatic hypotension. Neurology 2019;93:e1339-47. doi: 10.1212/ WNL.0000000000008197.
55. Respondek G, Kurz C, Arzberger T, Compta Y, Englund E, Ferguson LW, et al. Which ante mortem clinical features predict progressive supranuclear palsy pathology? Mov Disord 2017;32:995-1005. doi: 10.1002/mds.27034.
56. Isik AT, Kocyigit SE, Kaya D, Dost Gunay FS, Erken N, Dokuzlar O, et al. The relationship between the most common subtypes of dementia and orthostatic hypotension in older adults. Dement Geriatr Cogn Disord 2020;49:628-35. doi: 10.1159/000513978.
57. Isik AT, Dost FS, Yavuz I, Ontan MS, Ates Bulut E, Kaya D. Orthostatic hypotension in dementia with Lewy bodies: A meta-analysis of prospective studies. Clin Auton Res 2023;33:133-41. doi: 10.1007/s10286-023-00933-1.
58. Allan L, McKeith I, Ballard C, Kenny RA. The prevalence of autonomic symptoms in dementia and their association with physical activity, activities of daily living and quality of life. Dement Geriatr Cogn Disord 2006;22:230-7. doi: 10.1159/000094971.
59. Goldstein DS, Isonaka R, Lamotte G, Kaufmann H. Different phenoconversion pathways in pure autonomic failure with versus without Lewy bodies. Clin Auton Res 2021;31:677-84. doi: 10.1007/s10286-021-00829-y.
60. Kane JPM, Surendranathan A, Bentley A, Barker SAH, Taylor JP, Thomas AJ, et al. Clinical prevalence of Lewy body dementia. Alzheimers Res Ther 2018;10:19. doi: 10.1186/s13195-018-0350-6.
61. Isik AT, Erken N, Yavuz I, Kaya D, Ontan MS, Ates Bulut E, et al. Orthostatic hypotension in patients with Alzheimer's disease: A meta-analysis of prospective studies. Neurol Sci 2022;43:999- 1006. doi: 10.1007/s10072-021-05450-5.
62. Isik AT, Kocyigit SE, Smith L, Aydin AE, Soysal P. A comparison of the prevalence of orthostatic hypotension between older patients with Alzheimer's Disease, Lewy body dementia, and without dementia. Exp Gerontol 2019;124:110628. doi: 10.1016/j.exger.2019.06.001.
63. Pilotto A, Romagnolo A, Tuazon JA, Vizcarra JA, Marsili L, Zibetti M, et al. Orthostatic hypotension and REM sleep behaviour disorder: Impact on clinical outcomes in α-synucleinopathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019;90:1257-63. doi: 10.1136/jnnp-2019-320846.
64. Palma JA, Thijs RD. Non-pharmacological treatment of autonomic dysfunction in Parkinson's disease and other synucleinopathies. J Parkinsons Dis 2024;14:S81-92. doi: 10.3233/JPD-230173.
65. Wieling W, van Dijk N, Thijs RD, de Lange FJ, Krediet CT, Halliwill JR. Physical countermeasures to increase orthostatic tolerance. J Intern Med 2015;277:69-82. doi: 10.1111/ joim.12249.
66. Ten Harkel AD, Van Lieshout JJ, Wieling W. Treatment of orthostatic hypotension with sleeping in the head-up tilt position, alone and in combination with fludrocortisone. J Intern Med 1992;232:139-45. doi: 10.1111/j.1365-2796.1992. tb00563.x.
67. Eschlböck S, Wenning G, Fanciulli A. Evidencebased treatment of neurogenic orthostatic hypotension and related symptoms. J Neural Transm (Vienna) 2017;124:1567-605. doi: 10.1007/ s00702-017-1791-y.
68. Okamoto LE, Diedrich A, Baudenbacher FJ, Harder R, Whitfield JS, Iqbal F, et al. Efficacy of servo-controlled splanchnic venous compression in the treatment of orthostatic hypotension: A randomized comparison with midodrine. Hypertension 2016;68:418-26. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.116.07199.
69. Su J, Huang P, Qin M, Lu Q, Sang X, Cai Y, et al. Reduction of HIP2 expression causes motor function impairment and increased vulnerability to dopaminergic degeneration in Parkinson's disease models. Cell Death Dis 2018;9:1020. doi: 10.1038/s41419-018-1066-z.
70. Sun J, Sang H, Yang C, Dong H, Lei C, Lu Y, et al Electroacupuncture improves orthostatic tolerance in healthy individuals via improving cardiac function and activating the sympathetic system. Europace 2013;15:127-34. doi: 10.1093/ europace/eus220.
71. Shibao C, Grijalva CG, Raj SR, Biaggioni I, Griffin MR. Orthostatic hypotension-related hospitalizations in the United States. Am J Med 2007;120:975-80. doi: 10.1016/j. amjmed.2007.05.009.
72. Hauser RA, Isaacson S, Lisk JP, Hewitt LA, Rowse G. Droxidopa for the short-term treatment of symptomatic neurogenic orthostatic hypotension in Parkinson's disease (nOH306B). Mov Disord 2015;30:646-54. doi: 10.1002/ mds.26086.
73. Izcovich A, González Malla C, Manzotti M, Catalano HN, Guyatt G. Midodrine for orthostatic hypotension and recurrent reflex syncope: A systematic review. Neurology 2014;83:1170-7. doi: 10.1212/WNL.0000000000000815.
74. Chisholm P, Anpalahan M. Orthostatic hypotension: Pathophysiology, assessment, treatment and the paradox of supine hypertension. Intern Med J 2017;47:370-9. doi: 10.1111/ imj.13171.
75. Singer W, Sandroni P, Opfer-Gehrking TL, Suarez GA, Klein CM, Hines S, et al. Pyridostigmine treatment trial in neurogenic orthostatic hypotension. Arch Neurol 2006;63:513-8. doi: 10.1001/archneur.63.4.noc50340.
76. Ramirez CE, Okamoto LE, Arnold AC, Gamboa A, Diedrich A, Choi L, et al. Efficacy of atomoxetine versus midodrine for the treatment of orthostatic hypotension in autonomic failure. Hypertension 2014;64:1235-40. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.114.04225.
77. Byun JI, Kim DY, Moon J, Shin HR, Sunwoo JS, Lee WJ, et al. Efficacy of atomoxetine versus midodrine for neurogenic orthostatic hypotension. Ann Clin Transl Neurol 2020;7:112-20. doi: 10.1002/acn3.50968.
78. Okamoto LE, Shibao C, Gamboa A, Choi L, Diedrich A, Raj SR, et al. Synergistic effect of norepinephrine transporter blockade and α-2 antagonism on blood pressure in autonomic failure. Hypertension 2012;59:650-6. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.111.184812.
79. Okamoto LE, Shibao CA, Gamboa A, Diedrich A, Raj SR, Black BK, et al. Synergistic pressor effect of atomoxetine and pyridostigmine in patients with neurogenic orthostatic hypotension. Hypertension 2019;73:235-41. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.118.11790.
80. Shibao C, Raj SR, Gamboa A, Diedrich A, Choi L, Black BK, et al. Norepinephrine transporter blockade with atomoxetine induces hypertension in patients with impaired autonomic function. Hypertension 2007;50:47-53. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.107.089961.
81. Chen JJ, Han Y, Tang J, Portillo I, Hauser RA, Dashtipour K. Standing and supine blood pressure outcomes associated with droxidopa and midodrine in patients with neurogenic orthostatic hypotension: A bayesian meta-analysis and mixed treatment comparison of randomized trials. Ann Pharmacother 2018;52:1182-94. doi: 10.1177/1060028018786954.
82. White WB, Hauser RA, Rowse GJ, Ziemann A, Hewitt LA. Cardiovascular safety of droxidopa in patients with symptomatic neurogenic orthostatic hypotension. Am J Cardiol 2017;119:1111-5. doi: 10.1016/j.amjcard.2016.11.066.
83. Armstrong E, Mathias CJ. The effects of the somatostatin analogue, octreotide, on postural hypotension, before and after food ingestion, in primary autonomic failure. Clin Auton Res 1991;1:135-40. doi: 10.1007/BF01826210.